Biyomühendis Ankur Singh liderliğindeki çok kurumlu bir araştırmacı ekibi, prostat kanserinin neredeyse tedavi edilemeyen bir türüne yeni bir ışık tutan araştırma araçları geliştirerek, yeni terapötiklere ve hastalar için bir umut ışığına yol açabilecek bir yol açtı.
Androjen reseptör yolu inhibitörleri, ilerlemiş prostat kanseri olan hastaların sağkalım süresini uzatabilir. Ancak hastaların yaklaşık %20’si bu tür hormon tedavisine yanıt olarak daha ileri evre nöroendokrin prostat kanseri geliştiriyor ve şimdiye kadar araştırmacılar bu ilerlemeyi incelemek için etkili yollara sahip değildi.
Emory Üniversitesi ve Georgia Tech’teki Wallace H. Coulter Biyomedikal Mühendisliği Bölümü’nde ve Tech’teki George W. Woodruff Makine Mühendisliği Okulu’nda doçent olan Singh, “Bu hastalar hormona dayalı süreçlere bağımlılıklarını kaybediyor ve geleneksel tedaviler onlar için işe yaramıyor” dedi.
“Hedefe yönelik tedaviler yok, bu nedenle açık bir klinik ihtiyaç var” diye ekledi. “Ancak en büyük zorluk, bu tümörlerin neleri içerdiğini, ne tür bir tümör mikroçevresine sahip olduğunu veya terapötiklere karşı direnci tetikleyen faktörleri tam olarak anlamıyor olmamız. Bu kanseri etkili bir şekilde incelemek için hiçbir model yok.”
“Bu soruları yanıtlamaya başlamak için Singh ve ekibi, hastaya özgü mikro çevreyi modellemelerine yardımcı olabilecek bir prostat kanseri organoidi geliştirdi. Hassas tıp alanında önemli bir adım atılmasını sağlayabilecek bu ürünü Advanced Materials dergisinin Kasım sayısında açıkladılar.
Organoidler, bir hastanın hücrelerinden yetiştirilen küçük, üç boyutlu doku kültürleridir. İnsan vücudunun farklı organlarını çoğaltmak veya hastalıkları modellemek için tasarlanabilirler. Tamamen in vitro olarak üretilen organoidler, hastaya zarar vermeden gerçek insan mikro-anatomilerinde hedeflenen tedavileri keşfedebilen araştırmacılar için değerli araçlardır.
Bilim insanları organoidleri, vücuttaki hücreleri çevreleyen ve destekleyen, birbirlerine bağlanmalarına ve birbirleriyle iletişim kurmalarına yardımcı olan ve birden fazla hücre işlevinde önemli bir rol oynayan protein açısından zengin moleküler ağ olan hücre dışı matris görevi gören bir jel içinde büyütüyor.
Singh’in bu çalışmadaki ortakları daha önce nöroendokrin prostat kanserinin Matrigel organoid modellerini geliştirmişlerdi – yani, fare tümör hücrelerinden doğal olarak türetilmiş bir çözelti olan Matrigel’de hücreleri büyüttüler. Araştırmacılar bu organoidleri kullanarak, tümör büyümesini destekleyen histon değiştirici bir protein olan EZH2 adlı yeni bir terapötik hedef keşfetmişlerdi. Bir EZH2 inhibitörü kullanarak tümör büyümesini yavaşlatmayı başardılar.
“EZH2 inhibitörleri yüksek dozlar gerektirebilir ve EZH2 aktivitesini kontrol eden faktörleri yeni yeni anlamaya başlıyoruz. Ve bazı hastalarda EZH2 inhibitörleri tümörü tamamen ortadan kaldırmayabilir,” diyor Singh.
EZH2 inhibitörünün doğru türde bir tümör mikroçevresinde, yani Matrigel değil, tasarlayabilecekleri bir şeyde tam potansiyele ulaşacağını düşünerek, bu agresif tümörlerin kapsamlı profilini çıkarmak için multiomik yaklaşım ve mikroskopi teknikleri kullanarak 111 hasta biyopsisini analiz ettiler.
Elde ettikleri bulgular, hastaya özgü bir tümörün hücre dışı matrisini doğru bir şekilde taklit eden sentetik, Maleimid-polietilenglikol bazlı bir hidrojel tasarlamalarına ve geliştirmelerine yardımcı oldu. Araştırmacılar bu organoidleri kullanarak matrisin tümör gelişimi üzerindeki etkisini, özellikle de tedavi edilebilir bir prostat kanseri tümörünün tedavi edilemez bir tümöre dönüşmesiyle ilişkili değişiklikleri inceleyebildi.
Yeni organoidlerle, hücre dışı matrisin EZH2 aktivitesini ve daha önce daha az anlaşılmış bir fenomen olan EZH2 inhibitörlerinin etkinliğini düzenlediğini keşfettiler. Ayrıca DRD2 adı verilen bir molekül olan potansiyel yeni bir terapötik hedef keşfettiler. Şu anda DRD2 inhibitörleri gliomalar için klinik çalışmalarda test ediliyor, ancak nöroendokrin prostat tümörlerinde hiç test edilmemişlerdi.
Singh’in ekibi, hastalarda bulunan belirli hücre dışı matrislerin nöroendokrin tümörleri DRD2 inhibitörlerine dirençli hale getirebileceğini, ancak direncin bir kombinasyon terapisi ile aşılabileceğini buldu: ilk olarak, hücreleri yeniden programlamak ve DRD2 inhibisyonuna daha duyarlı hale getirmek için bir EZH2 inhibitörü.
Cornell Üniversitesi’nin biyomedikal araştırma birimi ve tıp fakültesi olan Weill Cornell Medicine’deki Englander Hassas Tıp Enstitüsü’nün direktörü, yardımcı baş araştırmacı Oliver Elemento’nun da ortakları arasında yer aldığı Singh, “Tek ajan hedefli bir terapötik olarak DRD2 çok heyecan verici” dedi. Baş yazar ise Singh’in laboratuvarında eski bir doktora öğrencisi olan Matthew Mosquera’ydı.
Singh bu çalışmanın yeni bir hassas tıp standardına dönüşebileceğine inanıyor.
Singh, “Her hastanın tümör mikroçevresi aynı değildir” dedi. “Bir biyopsi örneği alabilir, hastanın mikro çevresinin profilini çıkarabilir, bu özel bilgileri alabilir ve ilaçlarla tedavi edebileceğiniz ve kişiselleştirilmiş bir tedavi rejimi geliştirebileceğiniz bir organoid modeli oluşturabiliriz. Bunu hassas onkolojiye uyarlamak bizim için oldukça büyük bir adım olacaktır. Orijinal fikir buydu. Nihai hedefimiz bu.”
Dergi
İleri Malzemeler
DOI
10.1002/adma.202100096
Araştırma Yöntemi
Deneysel çalışma
Araştırma Konusu
Hücreler
Makale Başlığı
Sentetik Hidrojel Tabanlı Prostat Kanseri Organoidlerindeki Hücre Dışı Matris, EZH2 ve DRD2 İnhibitörlerine Terapötik Yanıtı Düzenliyor
Makale Yayın Tarihi
22-Ekim-2021
