Kanser tedavisindeki son gelişmeler, özellikle belli genetik mutasyonlara sahip olan ileri evre küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (NSCLC) hastaları için yeni umutlar sunmaktadır. Bu haber bülteni, standart tedavilere direnç geliştiren NSCLC hastaları için yeni tedavi kombinasyonlarının etkinliğini araştıran kapsamlı bir küresel çalışma olan MARIPOSA-2 çalışmasına odaklanmaktadır. Bu çalışma, kişiselleştirilmiş kanser tedavisinde önemli bir adımı temsil etmekte ve ilk tedavi başarısız olduktan sonra seçeneği kısıtlı olan hastalar için sonuçları iyileştirmeyi amaçlamaktadır.
MARIPOSA-2 çalışması, epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) geninde mutasyona sahip NSCLC hastalarını hedef almıştır. Bu mutasyonlar, NSCLC’deki en yaygın eylemlenebilir genomik değişiklikler arasındadır ve EGFR mutasyonlarının yaklaşık %85-90’ını oluşturur. Bu mutasyonların en yaygın olanları, ekson 19 silmeleri ve L858R yer değiştirme mutasyonlarıdır. Bu mutasyonlara sahip NSCLC’nin standart ilk tedavisi, osimertinib adlı üçüncü nesil bir EGFR tirozin kinaz inhibitörüdür (TKI). Osimertinib, birinci nesil TKI’lara kıyasla ilerlemesiz sağkalım ve genel sağkalımı iyileştirmesine rağmen, ilaç direnci önemli bir sorundur ve neredeyse tüm hastalar sonunda bu dirence karşı gelişim gösterir.
Bu sorunu ele almak amacıyla MARIPOSA-2 çalışması, kemoterapiyle birlikte amivantamab adlı EGFR-MET çift spesifik antikoru kullanımını incelemiştir. Amivantamab, ligand blokajı, reseptör parçalanması ve etkileyici hücrelerle etkileşim gibi çoklu etki mekanizmalarına sahiptir. Hücre içi mutasyonları atlayabilen ekstrasellüler bağlanma yeteneği, TKI direncine katkıda bulunan mutasyonlara karşı bir çözüm sunar. Amivantamab, osimertinib direnci geliştiren hastalarda kullanıldığında, EGFR-mute NSCLC’nin çeşitli aktive edici ve direnç mutasyonlarına karşı etkinlik göstermiştir.
Çalışmanın bir diğer kritik bileşeni ise lazertinib adlı, merkezi sinir sistemine (CNS) yüksek oranda geçebilen üçüncü nesil bir TKI’dir. Lazertinib, EGFR mutasyonlarını aktive eden ve T790M direncine karşı etkilidir. Amivantamab ile lazertinibin (amivantamab-lazertinib) birleşimi, ekstrasellüler ve katalitik EGFR bölgelerini eş zamanlı olarak hedef alarak sinerjik bir fayda sağlaması beklenmektedir. Bu kombinasyon, osimertinib tedavisi sonrasında ilerleme gösteren EGFR-mute NSCLC hastalarında klinik olarak anlamlı bir aktivite göstermiştir.
MARIPOSA-2 çalışması, EGFR-mute ileri evre NSCLC hastalarında osimertinib monoterapisi sonrası ilerleme gösteren hastalarda amivantamab-kemoterapi ve amivantamab-lazertinib-kemoterapi ile kemoterapinin etkinlik ve güvenliğini değerlendiren küresel bir randomize faz III çalışmasıdır. Çalışmaya 657 hasta dahil edilmiş ve bu hastalar, belirtilen tedavi rejimlerinden birini alacak şekilde rastgele atama yapılmıştır. Çalışmanın tasarımı, Helsinki Bildirgesi ve İyi Klinik Uygulamaları rehberleri doğrultusunda en yüksek etik standartlara uygun olarak gerçekleştirilmiş, her katılımcıdan bilgilendirilmiş onam alınmıştır.
MARIPOSA-2 çalışmasının sonuçları umut verici ve önemlidir. Amivantamab kombinasyonlarıyla tedavi edilen gruplarda medyan ilerlemesiz sağkalım (PFS) süresi (amivantamab-kemoterapi için 6.3 ay ve amivantamab-lazertinib-kemoterapi için 8.3 ay) kemoterapiyle tedavi edilen gruba göre (4.2 ay) önemli ölçüde daha uzundur. Bu PFS iyileşmesi, beyin metastazı öyküsü olan ve farklı EGFR mutasyon tiplerine sahip olan çeşitli hasta alt gruplarında tutarlıdır. Amivantamab içeren kolların objektif yanıt oranı da yalnızca kemoterapiye kıyasla önemli ölçüde daha yüksektir.
Özellikle, çalışma amivantamab kombinasyonları ile intrakraniyal PFS’de (beyin içi ilerlemesiz sağkalım) iyileşme göstermiştir ki bu, beyin metastazı, ileri NSCLC’nin yaygın bir komplikasyonu olan hastalar için kritik öneme sahiptir. Ancak, tedavilerin, özellikle hematolojik ve gastrointestinal toksisiteler olmak üzere daha yüksek oranda yan etki ile ilişkili olduğunu belirtmek önemlidir. Bu, bu tedavi rejimleri altındaki hastaların dikkatli bir şekilde yönetilmesi ve izlenmesi gerektiğini vurgulamaktadır.
Sonuç olarak, MARIPOSA-2 çalışması, EGFR-mute NSCLC tedavisinde önemli bir ilerleme olarak kabul edilmektedir, özellikle osimertinib’e direnç geliştiren hastalar için. Sonuçlar, bu hastalar için amivantamabın, hem tek başına hem de lazertinib ve kemoterapi ile kombinasyon halinde, sonuçları iyileştirme potansiyeline işaret etmektedir. Bu çalışma, sınırlı tedavi seçeneği olan hastalar için yeni bir umut sunmanın yanı sıra, kanserle mücadelede süregelen araştırma ve yeniliklerin önemini de vurgulamaktadır. Kanserin karmaşıklıklarını çözmeye devam ettikçe, bu tür çalışmalar, kanser hastalarının yaşam kalitesini ve sağkalım oranlarını önemli ölçüde iyileştirebilecek daha etkili, kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerine yol açmaktadır.
Referans:
Passaro, A., et al. “Amivantamab plus chemotherapy with and without lazertinib in EGFR-mutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib: Primary results from the phase 3 MARIPOSA-2 study.” Annals of Oncology (2023).
