Kumamoto Üniversitesi’nden (Japonya) araştırmacılar, anti-diyabetik ilaç metforminin, diyabetik olmayan kronik böbrek hastalığı (ND-CKD) patolojisini taklit eden bir modelde, azalmış böbrek fonksiyonu, glomerüler hasar, inflamasyon ve fibrozis gibi patolojik durumları iyileştirerek farelerin hayatta kalma süresini önemli ölçüde uzattığını bulmuşlardır. Metforminin mekanizması, tansiyon ilacı losartan gibi sadece semptomları tedavi eden mevcut terapötiklerden farklıdır, bu nedenle araştırmacılar bu ilaçların düşük dozda bir kombinasyonunun oldukça faydalı olacağına inanmaktadır.
KBH (kronik böbrek hastalığı), proteinüri, böbrek iltihabı veya fibrozis nedeniyle böbrek fonksiyonlarında sürekli düşüşten kaynaklanan böbrek hasarı için kullanılan genel bir terimdir. KBH ilerledikçe hastalar diyalize girmek zorunda kalır ve diyabet en büyük risk faktörlerinden biridir. KBH ayrıca hipertansiyon, yetersiz egzersiz, sigara, hiperürisemi ve böbrekle ilgili genlerdeki mutasyonlar gibi yaşam tarzıyla ilgili koşullarla birlikte de ortaya çıkabilir. Bu tip KBH diyabetik olmayan kronik böbrek hastalığı (ND-KBH) olarak sınıflandırılır ve sınırlı tedavi seçeneklerine sahiptir.
Alport sendromu, ND-CKD şemsiyesi altına giren kalıtsal bir böbrek hastalığıdır. Alport sendromunda, böbrekte idrar filtrasyonundan sorumlu membranın bir bileşeni olan tip 4 kolajendeki anormallikler, kronik böbrek fonksiyonu kaybıyla sonuçlanan anormal glomerüler filtrasyona neden olur. Sonunda diyaliz veya böbrek nakli gerektiren son dönem böbrek yetmezliğine kadar ilerleyen ciddi bir hastalıktır. Diyabetik böbrek hastalığı ve ND-CKD’de olduğu gibi, Alport sendromu şu anda kan basıncını düşürücü ilaçlar kullanılarak böbrek fonksiyonunu koruyarak tedavi edilmektedir, ancak hastalar sonunda son dönem böbrek yetmezliğine geçmektedir. Bu nedenle, hastalara uzun süre uygulanabilecek kadar etkili ve güvenli yeni bir terapötik ajana ihtiyaç vardır.
Metformin, insülin duyarlılığını artırdığı için tip 2 diyabet tedavisinde kullanılmaktadır. Diyabet hastaları tarafından uzun yıllardır kullanılan ucuz ve güvenli bir ilaçtır. İlginç bir şekilde, etki mekanizması nedeniyle metforminin inflamasyon ve fibrozis içeren birçok hastalığa karşı koruyucu olduğu ve diyabetik böbrek hastalığının renal patolojisini iyileştirdiği de biliniyordu. Ancak metforminin diyabetin neden olmadığı ND-CKD üzerinde de koruyucu bir etkisi olup olmadığı belirsizdi.
Araştırmacılar ND-CKD deneyleri için bir Alport sendromu fare modeli seçtiler ve patojenik mekanizmalara dayalı yeni terapötik hedefler belirlemek için çalıştılar. KBH hastaları için geleneksel olarak kullanılan ilaçlara, kan basıncını düşürerek ve glomerüler filtrasyonun artmasının neden olduğu proteinüriyi engelleyerek çalışan metformin ve losartan’a odaklandılar.
ND-CKD modeli farelere metformin veya losartan uygulanması, KBH’nin göstergeleri olan proteinüri ve serum kreatinini önemli ölçüde baskılamıştır. Böbrek fonksiyonunu azaltan inflamasyon ve fibrozis de önemli ölçüde iyileşmiştir. Ayrıca, metforminin losartana benzer bir nefroprotektif etkiye sahip olduğu bulunmuştur.
Ayrıntılı bir gen ekspresyonu analizinin sonuçları, ND-CKD fare modelinin böbrek patolojisinin, glomerüler epitel hücre podositleri (böbrek filtrelemesinden sorumlu hücreler) ve hücre içi metabolizmada yer alan genlerle ilgili genlerin anormal ekspresyonundan kaynaklandığını ortaya koymuştur. İlginç bir şekilde, losartanın neden olduğu iyileşme podosit anormalliklerinde rol oynayan genlerle sınırlı kalmıştır. Metformin ise podosit anormallikleri ve hücre içi metabolizma ile ilgili genlerin ifadesini iyileştirmiştir. Başka bir deyişle, metforminin losartandan farklı bir etki hedefi (metabolik anormalliklerin hedeflenmesinde de iyileşme) olduğu açıktır.
Son olarak, model farelere düşük doz metformin ve losartan uygulanmasının hayatta kalma sürelerini önemli ölçüde uzattığını buldular. Araştırmacılar ayrıca, metforminin tek başına etkili olmadığı dozların kullanıldığı çalışmalarda, metformin ve losartan kombinasyonunun farelerin hayatta kalma süresini önemli ölçüde uzattığını bulmuşlardır. Daha açık bir ifadeyle, bu çalışma iki terapötik ilacın uygun bir kombinasyonunun ND-CKD (Alport sendromu) fare modelini etkili bir şekilde tedavi edebileceğini göstermiştir.
Bu çalışma, kanıtlanmış ve ucuz bir diyabetik ilaç olan metforminin, Alport sendromu da dahil olmak üzere ND-CKD’de böbrek patolojisinin ilerlemesini geciktirebileceği olasılığını gündeme getirmektedir. Metformin şu anda klinik uygulamada diyabetli hastalarda kullanılabiliyor, ancak diyabetik olmayan hastalarda kullanılamıyor.
Araştırma projesini yöneten Profesör Hirofumi Kai, “Bu çalışma metforminin hem diyabetik hem de diyabetik olmayan böbrek hastalığı için terapötik etkileri olduğunu gösteriyor” dedi.
Bu araştırma, metformin ve losartanın uygun kombinasyonunun ND-CKD fare modelinde böbrek patolojisini önemli ölçüde iyileştirdiğini ve sağkalımı uzattığını ortaya koymuştur. Bu da eski ve ucuz bir ilaç olan metforminin kronik böbrek hastalığı olan hastalar için yeni ve ucuz bir ilaç haline gelebileceğini göstermektedir.
###
Bu araştırma 29 Mart 2021 tarihinde “Scientific Reports” dergisinde yayınlanmıştır.
Kaynak
Omachi, K., Kaseda, S., Yokota, T., Kamura, M., Teramoto, K., Kuwazuru, J., … Kai, H. (2021). Metformin deneysel Alport sendromunun şiddetini iyileştirir. Scientific Reports, 11(1). doi:10.1038/s41598-021-86109-1
Medya İletişim
J. Sanderson & N. Fukuda
[email protected]
Orijinal Kaynak
https://ewww.kumamoto-u.ac.jp/en/news/449/
İlgili Dergi Makalesi
http://dx.doi.org/10.1038/s41598-021-86109-1
