Akciğer kanseri, dünya genelinde kansere bağlı ölümlerin başlıca nedenlerinden biri olarak kalmaya devam ediyor. Özellikle non-küçük hücreli akciğer kanseri (NSCLC), kanserin bu türünün yaklaşık %85’ini oluşturuyor. Uzun süredir, bu hastalığın ileri evrelerde teşhisi ve zorlu tedavi süreçleri, hastalar ve sağlık profesyonelleri için büyük zorluklar oluşturmuştur. Ancak son on yılda, moleküler biyoloji ve ilaç geliştirme alanlarındaki ilerlemeler, bu karanlık tabloyu değiştirmeye başladı. Akciğer kanserinin tedavisindeki bu dönüşümün merkezinde, epidermal büyüme faktörü reseptörü tirozin kinaz inhibitörleri (EGFR-TKI) yer alıyor.
EGFR-TKI’ler, özellikle EGFR mutasyonu taşıyan NSCLC hastaları için bir umut kaynağı olarak ortaya çıktı. Bu hastalarda en yaygın kullanılan ilaçlardan biri olan osimertinib, üçüncü nesil bir EGFR-TKI olarak, EGFR’nin T790M mutasyonuna hedef alarak etkili bir tedavi sunuyor. Başlangıçta, EGFR T790M mutasyonlarını taşıyan hastalar için onaylanan osimertinib, şimdi EGFR mutant akciğer kanserinin çoğu için baskın birinci basamak hedefli terapi haline geldi.
Osimertinib’in etkinliği, hem birinci hem de ikinci basamak tedavide gözle görülür düzeydedir. Ancak, tedavi sırasında gelişen direnç, bu ilacın uzun vadeli etkinliğini sınırlamaktadır. Çalışmalar, NSCLC hastalarının osimertinib kullanımından sonra ortalama 19 ay içinde birinci basamak tedavi veya 11 ay içinde ikinci basamak tedavide direnç geliştirdiklerini göstermektedir. Direnç mekanizmaları karmaşık ve çok yönlüdür, EGFR bağımlı ve bağımsız mekanizmaları içerir.
Bu direnç mekanizmalarının anlaşılması ve aşılması, hem temel hem de klinik araştırmacılar için büyük bir zorluk teşkil ediyor. EGFR’nin ekzon 20’sindeki C797S mutasyonu, osimertinib tedavisine direnç geliştirmede en yaygın bilinen mutasyonlardan biridir. Bu mutasyonun yanı sıra, ekzon 20’deki diğer EGFR mutasyonları da osimertinib direnciyle ilişkilendirilmiştir. Ayrıca, T790M mutasyonunun kaybı da üçüncü nesil EGFR-TKI tedavisinin sürekli kullanımının bir sonucu olarak ortaya çıkar ve osimertinibe direnç kazandırır. EGFR’nin ekzon 18’indeki L718 ve G719 bölgesindeki mutasyonlar da osimertinib direncine yol açabilir.
Bu direnç mekanizmalarının üstesinden gelmek için yeni tedavi stratejileri geliştirilmekte ve dördüncü nesil TKI’ler üzerinde çalışmalar sürdürülmektedir. C797S mutasyonunun üstesinden gelmek için geliştirilen brigatinib gibi dördüncü nesil TKI’ler, C797S mutasyonunu taşıyan NSCLC hastalarında iyi tedavi edici etkiler sergilemektedir.
Bu direnç mekanizmalarına karşı çeşitli tedavi seçeneklerinin etkinliğini değerlendirmek için ORCHARD gibi büyük ölçekli klinik çalışmalar yapılması gerekmektedir. Mevcut tedavi yöntemleri arasında kemoterapi ve immünoterapi de önemli yer tutmaktadır. Özellikle PD-1 ve PD-L1 gibi immünoterapi ajanları, EGFR mutasyonlu NSCLC’nin tedavisinde yeni ufuklar açmaktadır. Ayrıca, kimerik antijen reseptör T hücre (CAR-T) immünoterapisi de NSCLC’nin tedavisinde yeni bir fikir olarak ortaya çıkmıştır. Ancak EGFR mutasyonları taşıyan hastalarda bu tedavinin etkinliği, daha fazla araştırma ve vaka çalışması ile desteklenmelidir.
EGFR mutasyonları taşıyan NSCLC’nin tedavisinde osimertinib merkezi bir rol oynamaya devam ederken, direnç mekanizmalarını anlamak ve buna yönelik stratejiler geliştirmek büyük önem taşımaktadır. Bu alandaki ilerlemeler, akciğer kanseri tedavisinde yeni umutlar ve fırsatlar sunmaya devam edecektir.
Referans
Li, Yufeng, et al. “Toward the next generation EGFR inhibitors: an overview of osimertinib resistance mediated by EGFR mutations in non-small cell lung cancer.” Cell Communication and Signaling 21.1 (2023): 71.
